En el verano de 1956 conoce a Inés Hurtado Ruiz-Tagle, con quien se casa después de tres años de noviazgo, en abril de 1959.

En la década del 60 nacen sus cuatro hijas: Paula, Francisca, Patricia y Claudia, siendo en la actualidad abuelo de siete nietos.

Su larga e intachable trayectoria política es ampliamente reconocida en el país. Entre 1959 y 1963, se desempeña como Secretario Abogado de la Municipalidad de Colina, siendo nombrado Juez de Policía Local de La Cisterna en 1962.

A los 27 años es nombrado Subsecretario de Hacienda, y posteriormente, en 1968, el Presidente Eduardo Frei Montalva lo llama a formar parte de su gabinete, primero como titular de la cartera de Economía, luego como biministro de Hacienda y Economía, y entre 1968-1970 se desempeña como ministro de Hacienda (es uno de los ministros más jóvenes en la historia de Chile).

A partir de 1968 ocupa diversos cargos en el país y en el extranjero, destacándose, entre otros, como Gobernador del Banco Interamericano de Desarrollo (BID), representante de Chile ante el Comité Interamericano de la Alianza para el Progreso, ante el Comité Económico y Social (CIES).

En 1971 es candidato a Senador por Aysén y Magallanes y Consejero Nacional del PDC.
En 1973 es elegido Senador de la República por Coquimbo y Atacama, cargo que debió interrumpir a causa del golpe militar ocurrido en Chile ese mismo año.

Desde los inicios de la dictadura, Andrés Zaldívar supo levantar su voz, caracterizándose por su constante defensa a los derechos humanos y a su lucha decidida y tenaz por el restablecimiento de la democracia en su patria. En 1976 es elegido Presidente del Partido Demócrata Cristiano, encabezando así al mayor partido opositor al régimen militar.